國(guó)內(nèi)首個(gè)真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)文件發(fā)布

文件旨在厘清藥物研發(fā)和監(jiān)管決策中真實(shí)世界證據(jù)的相關(guān)定義，指導(dǎo)真實(shí)世界數(shù)據(jù)收集以及適用性評(píng)估，明確真實(shí)世界證據(jù)在藥物監(jiān)管決策中的地位和適用范圍，探究真實(shí)世界證據(jù)的評(píng)價(jià)原則，為工業(yè)界和監(jiān)管部門利用真實(shí)世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策提供參考意見(jiàn)。

業(yè)界和學(xué)界都對(duì)其評(píng)價(jià)頗高。有學(xué)者認(rèn)為這是一個(gè)里程碑式的事件，因?yàn)樗菑谋O(jiān)管理念上的極大的轉(zhuǎn)變，真實(shí)世界研究適應(yīng)了當(dāng)前科學(xué)發(fā)展的方向，將會(huì)是藥品研發(fā)的一個(gè)重要方向。

早在去年5月征求意見(jiàn)稿發(fā)布時(shí)，在醫(yī)藥界已經(jīng)引起很大的震動(dòng)。新藥研發(fā)耗時(shí)長(zhǎng)、成本高，從而造成患者負(fù)擔(dān)重，這是世界難題，在降低藥物研發(fā)成本方面，真實(shí)世界研究可謂是為數(shù)不多的創(chuàng)新方向之一。

藥企非常歡迎真實(shí)世界證據(jù)，一家跨國(guó)藥企的管理人員認(rèn)為，之前已有很多藥品通過(guò)真實(shí)世界數(shù)據(jù)獲批新適應(yīng)證，以前可能是實(shí)在沒(méi)有辦法的情況下，會(huì)考慮真實(shí)世界數(shù)據(jù)，有了政策之后，會(huì)更方便，或更早期去討論使用真實(shí)世界證據(jù)。

《原則》明確，真實(shí)世界證據(jù)是指通過(guò)對(duì)適用的真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行恰當(dāng)和充分的分析所獲得的關(guān)于藥物的使用情況和潛在獲益-風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)，包括通過(guò)對(duì)回顧性或前瞻性觀察性研究或者實(shí)用臨床試驗(yàn)等干預(yù)性研究獲得的證據(jù)。

真實(shí)世界數(shù)據(jù)的常見(jiàn)來(lái)源包括但不限于：衛(wèi)生信息系統(tǒng)（HospitalInformation System，HIS），醫(yī)保系統(tǒng)，疾病登記系統(tǒng)，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)哨點(diǎn)聯(lián)盟，自然人群隊(duì)列和專病隊(duì)列數(shù)據(jù)庫(kù)，組學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)，死亡登記數(shù)據(jù)庫(kù)，患者報(bào)告結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)，來(lái)自移動(dòng)設(shè)備端的數(shù)據(jù)等。

2016年12月美國(guó)通過(guò)的《21世紀(jì)治愈法案》，通常被視為真實(shí)世界證據(jù)支持藥物和其他醫(yī)療產(chǎn)品的監(jiān)管決策、加快醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā)的起點(diǎn)。在這之后，RWS已成為全球相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)、制藥工業(yè)界和學(xué)術(shù)界共同關(guān)注且極具挑戰(zhàn)性的問(wèn)題。

國(guó)家藥監(jiān)局此次《指導(dǎo)原則》的發(fā)布，僅僅比美國(guó)晚了3年，我國(guó)在新藥審評(píng)審批上的創(chuàng)新越來(lái)越快了。

中國(guó)有2000萬(wàn)左右罕見(jiàn)患者。2018年5月，國(guó)家發(fā)布《第一批罕見(jiàn)病目錄》，納入121種罕見(jiàn)病，大約影響300萬(wàn)名患者。截至2018年12月，其中74種在美國(guó)或歐盟、日本等地有162種治療藥品。當(dāng)中只有83種在中國(guó)上市，可治療53種罕見(jiàn)病。

每一種罕見(jiàn)病藥物，幾乎就代表了一個(gè)群體的生存希望。但有一半國(guó)外已獲批的罕見(jiàn)病藥物未能進(jìn)入中國(guó)，很重要的原因就在于臨床試驗(yàn)很難完成。

傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)需要一個(gè)實(shí)驗(yàn)組和一個(gè)對(duì)照組，罕見(jiàn)病人本來(lái)就很稀少，想要招募到足夠的病人入組就成了最大的挑戰(zhàn)。

但如果能用真實(shí)世界數(shù)據(jù)來(lái)展示疾病的自然特征，將它和實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行對(duì)比，就可以少招募一半的病人，這無(wú)疑會(huì)大大減輕藥企的成本，加快罕見(jiàn)病新藥在國(guó)內(nèi)的注冊(cè)上市。

另外，對(duì)適應(yīng)證很廣譜的藥物，比如像PD-1抑制劑，新藥上市之后，通常有很多超適應(yīng)證用藥的情況，怎么去迅速擴(kuò)展更多適應(yīng)證，真實(shí)世界研究是非常好的一種方法。

示例2：利用真實(shí)世界證據(jù)支持?jǐn)U大聯(lián)合用藥

真實(shí)世界中患者所聯(lián)合的化療方案并不局限于卡鉑與紫杉醇，還包括培美曲塞聯(lián)合鉑類、吉西他濱聯(lián)合順鉑等。2018年10月該藥獲批將治療方案擴(kuò)展為聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案，其中三項(xiàng)真實(shí)世界研究結(jié)果提供了強(qiáng)有力的支持證據(jù)。

真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)細(xì)則正在研討推進(jìn)

真實(shí)世界證據(jù)對(duì)藥物研發(fā)來(lái)說(shuō)，最直接的價(jià)值就是降低成本。新藥研發(fā)時(shí)間長(zhǎng)、成本高、成功率低，多年前就有一款新藥平均研發(fā)10年、成本10億美金的說(shuō)法，最近幾年成本還在上升。

這也是藥企歡迎真實(shí)世界證據(jù)的原因之一，前述跨國(guó)藥企的管理人員說(shuō)，對(duì)于新藥研發(fā)，真實(shí)世界證據(jù)可以在一定程度上減少Ⅲ期臨床試驗(yàn)的成本；對(duì)于擴(kuò)適應(yīng)證的藥品，可以直接免去Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

有專業(yè)人士認(rèn)為，對(duì)于符合真實(shí)世界證據(jù)要求的企業(yè)來(lái)講，它的成本和時(shí)間將會(huì)急劇的降低，尤其是廣譜藥拓適應(yīng)證，用真實(shí)世界證據(jù)非常好，不過(guò)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)還會(huì)是新藥上市的主流，真實(shí)世界證據(jù)作為輔助和補(bǔ)充。

在政策初期，藥企如果可以負(fù)擔(dān)隨機(jī)對(duì)照臨床研究，可能還是會(huì)優(yōu)先選擇隨機(jī)對(duì)照臨床研究，畢竟真實(shí)世界證據(jù)還需要不斷進(jìn)一步驗(yàn)證。政策實(shí)施之后，會(huì)有很多的企業(yè)會(huì)去嘗試發(fā)起真實(shí)世界研究，但最終能真正有效可靠的證據(jù)不會(huì)太多，這是因?yàn)樽鳛檎鎸?shí)世界研究前提的真實(shí)世界數(shù)據(jù)基礎(chǔ)還不夠。

真實(shí)世界研究，有些是前瞻性的，也有一些是回顧性的，基于歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行注冊(cè)審批?；跉v史數(shù)據(jù)的研究并不完全取決于企業(yè)本身是否有能力，更重要的是目前數(shù)據(jù)的可獲得性，以及它們的質(zhì)量能否滿足注冊(cè)的需要。

過(guò)去，醫(yī)療系統(tǒng)內(nèi)的數(shù)據(jù)本就不是為了注冊(cè)需要，主要是出于監(jiān)管的需要，比如醫(yī)保系統(tǒng)首要是為了滿足醫(yī)保作為支付監(jiān)管的任務(wù)，但真實(shí)世界研究需要注冊(cè)申請(qǐng)、評(píng)估效果、說(shuō)明產(chǎn)品有效性、安全性的數(shù)據(jù)，原有系統(tǒng)的數(shù)據(jù)豐富程度還不夠。

不過(guò)，《指導(dǎo)原則》中大篇幅地提出了對(duì)于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的表述，包括數(shù)據(jù)相關(guān)性和可靠性的評(píng)估以及統(tǒng)計(jì)方法和研究方法的介紹，說(shuō)明監(jiān)管部門在政策的制定上非常落地。

如果說(shuō)《指導(dǎo)原則》的出臺(tái)是為真實(shí)世界證據(jù)的應(yīng)用確立了規(guī)范，那么接下來(lái)政策的順利落地還將需要更多的細(xì)則和標(biāo)準(zhǔn)。據(jù)了解，關(guān)于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的指導(dǎo)細(xì)則也研討推進(jìn)中，規(guī)定什么樣的真實(shí)世界數(shù)據(jù)可以獲得真實(shí)世界證據(jù)，進(jìn)而拓展適應(yīng)證。